现代药剂学研究内容广泛，囊括了物理化学、合成化学、材料学、生物学和机械学等诸多科学领 域，是一门综合性较强的学科。解决药物难溶性问题和提高药物生物利用度一直是药剂学研究的重 点。纳米乳作为一种新型纳米载药系统，因其特殊的理化性质可提高难溶性药物的溶解度及生物利用度、降低药物不良反应、减少用药量而显示出优越的载药效果，并可改变难溶性药物临床应用剂型较少的现状。纳米乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的一种稳定透明、 低黏度的分散体系。在透射电子显微镜下观察发现其呈球形，大小较均匀，粒径为 10~100 nm，根据分散相和连续相的组成及相对分布，又被称为两相 （O/W 或 W/O）或多相（W/O/W）纳米乳液。据报道， 纳米乳用途广泛，研究显示，由于其可提高难溶性药物的溶解度、稳定性及生物利用度而更适合载药、缓释给药和靶向给。总体而言，纳米乳是有潜力的载体工具，受到国内外学者的广泛重视。

1.纳米乳与微乳、常规乳液的差异

       纳米乳液尽管与微乳液具有相同的液滴大小范围，但在结构和长期热力学稳定性方面存在巨大差异。微乳液为油相或水相增溶于胶束或反胶束中，使其膨胀达到一定大小范围时形成的，并在微乳液的形成机制上提出胶束增溶理论。而纳米乳液黏度低、粒径小且均匀，可提高包封药物的分散度，且具有增溶增敏、靶向及缓释作用。比较而言，常规乳液则为不透明流体，黏度大、可稀释，其乳状液颗粒较大可能导致合并、絮凝、分层并较终导致相分离。相关研究发现，与常规乳液相比纳米乳在稳定性上具有显著优势。其经热压灭菌或离心也不能使之分层且可轻易穿过细胞间隙和上皮障碍，促进药物吸收。

2.影响纳米乳液性质的关键因素

       纳米乳是一种热力学不稳定的非平衡系统，由于性质不稳定，导致其在推广应用过程中受到重 阻碍，也是目前上市品种少的主要因素。相关研究表明，纳米乳液不稳定性通常是由液滴聚集引起液滴尺寸增大所导致，因此纳米尺寸赋予的所有特殊特性均将丢失，且更大的聚集可能导致相分离，从而造成不可逆转的损害 。到目前为止可获得的数据表明，纳米乳的性状（粒径大小、外观、稳定性等） 受到诸多因素的影响，在此阐述影响纳米乳液性质的4个关键因素。

2.1油相及水相的选择对纳米乳液的影响

       油相是溶解脂溶性药物和提高药物通过肠道淋巴系统转运量的重要成分。因此，油相对药物增 溶和纳米乳的开发至关重要。油相分子的分子体积越小（碳氢链越短），对药物溶解力越强。初步数据表明，油相的类型及含量能够直接影响体系的成相能力、增溶效果和稳定性。为保持较大的纳米乳形成区域，一般选用短链油作为油相。常用的油相有豆油、油酸、花生油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯等。粒径大小是纳米乳液液滴的重要参数之一，它不仅赋予体系胶体稳定性，也提供了较高的界面面积比与体积比。

       水相主要与油相一起在表面活性剂的作用下形成弯曲的油水界面膜包裹药物。纳米乳的制备中常用去离子水或纯水，此外也可用蒸馏水。水相的性质可影响相图中纳米乳单相区的面积。如有些水相中含有缓冲剂、等渗剂、抗菌剂等添加剂， 它们将导致纳米乳难以形成或形成过程中速度减慢。

2.2表面活性剂、助表面活性剂对纳米乳液的影响

       表面活性剂的主要作用为降低油水界面张力， 形成牢固的乳化膜，促进药物吸收，对难溶性药物增溶。事实证明，纳米乳中表面活性剂的用量显著高于常规乳剂，且一般为油相量的20%~30%。常用的表面活性剂有磷脂、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油等。有时单一的表面活性剂难以达到人们想要的效果，而采用混合表面活性剂。它可增强膜柔韧性，利于纳米乳的形成，减小粒径，提高载药量及物理稳定性。助表面活性剂可插入界面膜，提高膜牢固性、柔顺性，又可增大乳化剂溶解度，降低界面张力，利于纳米乳的稳定。研究显示，助表面活性剂碳链链长达到表面活性剂碳链链长时效果较佳。 常用的助表面活性剂有短链醇、有机胺、烷基氨酸、 单双烷基酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯等。由于醇类（如乙醇、丙三醇、PEG400、1，2⁃丙二醇）能提高载药量，增大药物溶解度，形成纳米乳区范围大，所以其应用较广泛。

2.3温度、pH对纳米乳液的影响

       温度及 pH 的不同将导致纳米乳液微观结构、 药物溶解度及稳定性的改变。温度影响纳米乳液的性质可能与表面活性剂分子特性随温度变化有关。表面活性剂分子的填充性、界面张力及油水溶解度在加热过程中发生变化，由于这些变化，推测 高温有利于纳米乳液形成。相关研究证明，纳米乳液与皮肤接触后温度升高，若长时间与皮肤接触引起的 pH 值变化可能会破坏纳米乳液凝胶网络，使纳米液滴易被皮肤吸收，pH变化系统也适用于开发护肤品。

2.4制备方法对纳米乳液的影响

       制备纳米乳液有多种方法（表1）。由于各方法原理不同造成了纳米乳液性质的不同，剪切搅拌法可能在机械搅拌停止后，粒子容易重新聚集造成纳米乳液稳定性较差，而声波可使乳化液内部发生激烈的粒子运动，从而产生高温、高压，高湍流运动，使纳米乳液平均粒径减少，稳定性增加。近年来，许多新制备方法的出现赋予了纳米乳液更多的特性。因此，制备方法是决定纳米乳液理化性质的关键因素，应进一步探究其对纳米乳液的影响。

3.纳米乳给药途径的多元化

       随着高通量筛选技术等新药发现和相关技术的发展，大量的候选药物被发现，但它们的溶解度往往较低，难以获得足够的治疗浓度。纳米乳作为良好的药物载体，包载药物时使其不易被水解、氧化，还可遮蔽不良味道，提高药物生物利用度的同 时也给患者带来了福音。近年来纳米乳给药系统的研究一直受到国内外学者的广泛关注 。

3.1注射给药

       注射给药不仅能提高药物生物利用度，而且可避免肝脏首过效应。传统的注射给药，由于注射液黏度大，将导致人体注射部位疼痛；纳米乳粒径小， 黏度远低于普通液滴，具有良好的顺应性。有些药物注射后被巨噬细胞识别和吞噬，而纳米乳给药系统足够小，可逃避巨噬细胞吞噬，依靠主动靶向到靶细胞。

3.2口服给药

       传统制剂技术难以解决吸收差，难溶、不稳定药物的口服生物利用度问题，纳米乳液粒径小具有溶解难溶药物的能力，提供了一种能大幅提高药物 溶出速率和系统生物利用度的途径。它是口服脂溶性药物（如抗生素、激素、类固醇、细胞毒素、利尿剂、抗真菌药物等）的理想载体。目前口服制剂应用较方便、较广泛，然而药物要受两种首过效应的影响，即胃肠道上皮细胞中的酶系和肝脏中各种酶系的生物代谢。尤其是蛋白质和多肽类药物大多因首过效应而代谢失效，将此类药物制成纳米乳剂，口服给药后，由于大分子药物包封于内相，增加了药物稳定性，可避免或减少酶解。同时纳米乳组成成分或消化产物具有调整膜流动性作用，可促进肠黏膜吸收、延长药效等 。

3.3透皮给药

       皮肤是人体大至器官和较外层屏障，不仅起到物理防御作用，而且具有免疫、代谢和紫外线防护功能，皮肤的多功能性使其成为给药的较佳场所。 透皮给药途径有助于克服静脉及口服给药的缺点， 是一种无痛的给药方法且避免肝脏首过代谢。相 关研究表明，透皮给药途径不仅能提供更大的药物吸收表面积，且通过皮肤给药有助于局部和全身性疾病的治疗，便于患者自我用药及在需要时易于获得和终止治疗，更适合于慢性疼痛等疾病的长期治疗。研究显示，角质层屏障是药物透皮的主要障碍，由于纳米乳具有较低的表面张力、易于湿润皮肤、可使角质层结构发生变化、增加脂质双分子层流动性、破坏水性通道以及降低其屏障作用而被广泛研究，且纳米乳为小液滴尺寸有良好的流动性 与皮肤细胞产生显著的相互作用可有效促进小分子药物的透皮吸收、缓释、减少药物刺激。

3.4黏膜给药

       黏膜处有丰富的毛细血管和淋巴网络，纳米乳液通过人体黏膜部位如眼黏膜、鼻黏膜等进入局部或全身血液循环而起药效。与其他给药方式相比黏膜给药方便，具有容易被肌体吸收，起效快的特点。纳米乳作为新型药剂，黏膜给药时使被包容的药物高度分散，有利于吸收。近年来，纳米乳在黏膜给药系统中同样显示了不凡的地位。与普通滴眼剂比，纳米乳可增加角膜通透性、 延长药物眼部滞留、减少给药次数、降低不良反应、 提高生物利用度、减少药物损失，是眼部给药的药物载体。纳米乳在鼻黏膜给药中绕过了全身循环、血脑屏障等各种因素，增加了药物的脑内递送。

4.展望

       纳米乳载药技术为提高难溶药物的溶解度和生物利用度，实现缓释及靶向给药提供了一种新的途径和方法，但需考虑其在实际应用中的局限性问题，包括：①纳米乳液生产成本的影响：由于制备所涉及的仪器均比较昂贵，纳米乳液制造的价格效益是需要迫切处理的问题；②配方中无毒溶剂的需求：用低能法制备的纳米乳液通常需要大量的表面活性剂来稳定液滴，在这种情况下需寻求无毒溶剂，以确保人用和兽用安全；③需加强完善纳米乳液制造中各种辅料的毒性数据库，寻找更多高效低毒的机体生物相容性辅料。相信随着纳米乳基础理论的研究及技术的创新，其处方不断优化，制作工艺不断进步，会有越来越多产品从实验室延伸到实际的患者床边。

微射流高压均质机

                                                                                                                               CHEN230615M