浙江微流纳米生物技术有限公司
传统抗生素的滥用引发了耐药性和药物残留等问题， 给人类和动物健康带来了威胁， 因此， 寻找并制定多维策略进行疾病防治和对抗细菌感染是当务之急。 随着对传统中医药研究的不断深入， 其功效逐渐被人们所接受， 从中药提取的各种有效成分多种多样， 有黄酮类、萜类、生物碱类、多糖类和皂苷类等， 各成分凭借多成分、多靶点、多疗效、不易产生耐药性和来源丰富等优势已经被广泛用于各种疾病的防治。 然而， 在实际应用中面临着生物利用度低、半衰期短、溶解性差、 环境中不稳定等障碍，很大程度上制约着中药临床应用。
纳米材料是由纳米粒子组成的一种微小的颗粒材料，其粒子大小范围在1-1000nm，可以被动地积 聚在感染部位， 加强药物细胞膜渗透性， 增强细胞内停留时间， 治疗细菌的胞内感染。纳米技术将中药饮片制成具有纳米尺度的颗粒，或以适当纳米载体材料与中药有效成分结合，进而赋予药物新功能，弥补中药在实际应用中的不足，最大限度地发挥中药在兽药治疗领域中的作用 。
中药的组成成分十分复杂，通常包含多种不同含量的组分，包括有效成分、辅成分和无效成分等，高效的分离和纯化中药中的有效成分有利于药理活性的深入研究，促进相关产品的发展。另外，确定中药中生物活性分子的含量并进行质量评价， 这对治疗效果至关重要 。目前中药分析中，常规提取和检测方法存在着吸附效率差、灵敏度低和检测时间长等缺点， 影响中药进一步的临床转化。纳米材料功能化后参与中药的提取分离和检测， 提高了吸附效率、灵敏度和检测时间等， 大大促进了中药分析方法的发展， 为天然药物进一步开发利用打下稳固的基础。
１ 纳米药物的分类
中药可以通过纳米技术转化为纳米药物，粒径的减少和比面积的增加可以影响药物在体内的分布和持续时间，从而增强疗效、降低毒性和提高生物利用度。纳米药物基本分为两大类：药物纳米粒和载体类纳米药物。
1.1药物纳米粒
药物纳米粒通常是采用自上而下、自下而上或其他方法制备相应的药物纳米粒，然后再制成适合于不同递药系统的不同剂型。 自上而下法常通过研磨或均质等方法，将难溶性药物分散为小颗粒，不需要使用有机溶剂。
1.1.1纳米晶体
纳米晶体由药物和稳定剂组成，利用高分子材料的溶剂化效应，防止纳米粒间出现聚沉现象，维护体系粒子间电荷排斥力的稳定 。 纳米化后粒径和比表面积的变化能改善药物的生物利用度和溶解度， 延 长药物在体内的滞留时间，提高药物的疗效。载药量较高，辅料用量较少，可避免其他成分带来的毒副作用和减少给药体积，适合大剂量给药；处方和工艺简 单， 可实现规模化生产。
1.1.2自组装纳米粒
自组装的纳米药物只需要通过简单超声混合操作，将药物中的无序结构通过非共价键组装成为纳米级结构，它们可以在没有任何载体的情况下实现高度稳定的药物递送，并且具有高药物负荷含量。自组装现象的出现可以一定程度上解释中药方剂配伍中 “君臣佐使” 的配伍原则， 为中药现代化进程提供了新的角度 。
1.2 载体类纳米药物
载体类纳米药物是指以天然或合成的聚合材料脂质分子、蛋白类分子和无机材料 （可代谢排出）、等作为载体材料，通过包合工艺，将原料药包裹、分散、非共价或共价结合于纳米载体形成的具有纳米尺度的颗粒。按载体材料的种类和结构等， 载体类纳米药物包括但不限于基于脂质体的纳米颗粒、聚合物纳米颗粒和无机纳米颗粒等。其相关药物及其优势见 下表
1.2.1 基于脂质体的纳米颗粒
脂质体是由脂质双层组成的球状封闭的载体，脂质部分一般由胆固醇和大豆磷脂酰胆碱按一定比例组成，其表面可以通过亲水材料如聚乙二醇修饰从而获得长循环、靶向和突释等特点，具有逃避单核巨噬细胞系统对药物的吞噬、提高药物 靶向性、 阻碍血液蛋白质成分与磷脂的结合、延长体内循环时间等优势。
1.2.2 聚合物纳米颗粒
聚合物纳米颗粒包括将药物吸附于聚合物核的表面上的纳米球和将药物包埋于聚合物核中的纳米囊， 能够保护药物和其他具有生物活性的分子，提高其生物利用度和疗效。聚合物外壳可增加所负载药物的稳定性，使其免受胃酸和酶等因素的降解； 可通过筛选不同功能单体或交联剂来调控纳米粒的性质，如表面电荷、长循环性和可降解性等。
1.2.3 无机纳米颗粒
无机纳米粒具有多种形式， 如碳纳米材料（氧化石墨烯）、金纳米粒、磁性纳米粒、二氧化硅纳米粒、钙纳米材料等， 其可以进行表面修饰， 通过不同方式与药物分子结合， 有良好的生物相容性， 但体内清除率低， 可能存在长期的潜在毒性， 诱导细胞毒性 。 无机纳米材料在中药成分纯化与检测方面的应用更为广泛。
２ 纳米技术在中药研究中的应用
抗生素广泛应用导致交叉耐药和药物残留问题日益严峻， 纳米技术与中医药的巧妙结合可一定程度改善上述问题， 纳米中药增加了传统药物的用药范围， 在保证药效的前提下， 极大地降低了用药剂量， 降低了毒副作用的产生， 促进了传统医药与现代科技的融合发展，为动物保健开辟了新的道路。
2.1纳米技术在中药靶向递药系统中的应用
纳米药物的靶向可以使药物到达靶器官、 靶细胞更甚于细胞内部， 从而显著提高治疗效果。 中药 “性味归经” 是指药物对特定器官和经络的选择性， 可以提高药物对身体特定部位的亲和力。 纳米技术的引入可以更深层次利用这种亲和力， 既可以设计为靶向给药系统， 使药物在靶部位保持一定浓度， 又可以引入信使药物， 有利于靶向的协同增强。 靶向递药系 统大致分为被动靶向、 主动靶向和理化靶向。
首先是基于肿瘤EPR效应的被动靶向。 其指为满足肿瘤细胞不断增殖的需要， 肿瘤新生血管具有很高的渗透性， 纳米药物能聚集到肿瘤是因为其能穿过肿瘤血管内皮细胞之间的间隙 （尺寸为 200-2000nm）， 并因肿瘤组织的淋巴循环缺损而被滞留下来 。
其次是基于配体与受体的主动靶向， 对纳米药物表面进行配体修饰， 大大提高了对特定细胞的特异性， 较被动靶向而言有更少的脱靶药物释放 。 叶酸、 转铁蛋白、 生物素和透明质酸等配体在特殊细胞上过表达， 与这些配体的特异性受体结合的纳米载体可以有效增强中药的靶向能力。 并且仿生药物传输体系中的粒子如细胞、 囊泡、 病毒等为提高药物靶向性提供了新思路。
最后是理化靶向， 纳米药物可根据对光、磁和温度的反应制备成对特定部位有响应性聚集的靶向系统。
2.2纳米技术在中药缓释递药系统中的应用
缓释是指为避免药物过早或突然大量释放， 使得递药系统在特定靶向部位均匀缓慢持续地释放药物。 纳米技术可以提高水溶性药物的稳定性和持续释放时间， 通过增加不同类型的纳米载体递送活性成分， 使其体内缓慢释放， 并且可以延长它们的长循环时间。
2.3纳米技术在中药分析中的应用
中药的化学成分相当复杂， 单体成分多样且含量 不一， 只有具有生物活性的化合物有药物治疗的作用， 如抗肿瘤、 抗菌、 抗氧化 等。 对中药有效成分的有效分离纯化， 不仅有利于对中药药理活性的进一步研究， 而且促进了中药相关产品的开发利用和质量评估。 纳米材料以其比表面积大、微观结构独特、反应活性高等优点， 在提取分离和检测领域越来越受到关注。
2.3.1 纳米技术在中药提取分离的应用
磁性纳米颗粒可以在外部磁铁作用下高效收集， 从而避免吸附后耗时的分离过程， 且当外加磁场撤去后， 不会出现团聚现象， 可以保证磁性纳米颗粒的重复、 循环使用 。
为提高对目标分子的选择性， 分子印迹技术 （MIPs） 常常融入到纳米材料的设计中。 该技术通常是通过模板分子和功能性单体之间的非共价或共价相互作用在分子印迹聚合物中印迹模板分子而创建的 。 在洗脱模板后， 聚合物基质将形成识别位点或凹陷， 其与模板的形状和大小相匹配， 从而使聚合物的印迹表现出高选择性 。
2.3.2 纳米技术在中药检测的应用
中药有效成分的检测和毒性成分的筛查对于保障中药的安全性和医疗功效至关重要， 是针对药物质量和稳定性不可或缺的一环。 目前已有多种方法用于中药中特定活性成分的检测。 中药检测方法由于纳米材料的介入而飞速发展， 尤其在电化学检测和荧光检测方面，开发了满足灵敏度高、检测时间短、工艺简单、成本低等要求新型检测方法。
电化学检测是检测具有电化学活性基团 （如酚羟基）分析物的方法，它依赖于电极表面发生的氧化还原反应， 通常会使用纳米材料对电极进行修饰， 以进一步提高灵敏度和检测限 。 厚朴酚与和厚朴酚是从中药厚朴酚提取出的具有抗菌、 抗炎、 抗氧化作用的活性物质， 中国药典要求厚朴中和厚朴酚和厚朴酚的总含量不低于2.0％。
荧光检测是一种取决于不同量分析物的荧光强度的分析方法， 具有荧光特性的纳米材料作为荧光传感器的一种， 在中药检测方面广泛应用。 小檗碱是从黄连中提取具有抗菌、抗炎、抗氧化的活性物质。
３ 结论与展望
随着科技的日新月异， 纳米技术逐步进入我们的视线， 持续为新型药物制剂赋能， 使其具有长效、 靶向、 低毒等优点， 中药研究领域正被纳米技术引领发展， 使中药重新焕发光彩。 但从在实验室被证明有效的纳米药物到走向临床应用仍有很长的路要走， 为了更好地应对纳米中医药的挑战， 有以下3个考虑因 素： １）药物制备过程中存在粒径多样性的现象， 其 粒径大小和粒径分布是评价纳米药物稳定性的关键因素， 考虑到纳米颗粒的粒径分布较窄， 应制定最佳配方和最佳加工方法， 以控制纳米中药的形貌和表面性质。 同时纳米药物的释放受多种因素影响， 目前释放研究主要集中在体外释放性能上， 关于释放机理的进一步研究较少， 尚待新技术和评价模型的完善， 如若设计出光、pH值、酶， 甚至不同刺激的多种组合做出应变的智能纳米中药， 实现有目的的释放， 便可以提高疾病治疗的精准度和有效性。 ２）纳米中药的药理机制和靶点往往模糊不清， 影响中药现代化进程，基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和组合组学分析将全面了解纳米中医与生物系统之间的关系，多技术领域交叉推动中医药发展。 ３）纳米材料由于其独特的物理和化学性质和行为， 已被广泛用于提取分离和检测领域。已经做出了许多努力来开发用于高效吸附和传感活性成分的功能性纳米材料。 然而， 药活性物质吸附剂的吸附动力学、容量和选择性仍需进一步提高，同时传感器的选择性和灵敏度也需要提高，以满足发展的需求。
纳米技术作为前沿交叉学科，虽在兽药领域整体 产业化发展还有很长的路要走，但前景不可估量。纳米技术与中药结合， 使其具有水溶性好、长效、靶向、低毒等优点， 拓展了给药途径，提供了更广阔的道路。纳米材料对中药中有效成分的有效吸附和感知， 不仅促进了活性化合物药理活性的研究，而且对中药的质量控制起着重要作用，保证了中药材的安全 性， 提高毒性中药材及饮片的质量评价标准，加强对有毒成分的限量检查等对全方位中药安全性的控制体系，促进了中兽药与饲料添加剂安全快速发展。
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