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技术详解已上市的脂质体产品

作者:浙江微流纳米生物 日期:2023-09-26 点击:3158
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上市脂质体产品详解

查阅相关的药物数据库,排出非专利药、脂质复合物和区域性获批的产品,共有14个脂质体产品获批上市。前列款上市的脂质体产品是1995年FDA批准的盐酸阿霉素脂质体注射液Doxil。在已上市的脂质体产品中,43%的产品是于2000年之前获批,57%的产品是于2010年之前获批。这些脂质体产品主要集中于肿瘤治疗,同时也涉及其他领域,比如感染、麻醉、疫苗、肺部疾病和光动力治疗。这些脂质体产品的剂型主要为无菌混悬液和冻干粉。给药途径包括静脉输注、肌内和鞘内注射、硬膜外给药、局部浸润和口服吸入。                                               

表1EMA和FDA批准上市的14款专利药脂质体 

        已上市脂质体结构

根据脂质体粒径的大小和脂质双层膜数量,可以将脂质体分为单室脂质体(Unilamellar vesicles,ULV);寡层脂质体(Oligolamellar vesicles,OLV,100-1000nm);多层脂质体(Multilamellar vesicles,MLV,>500nm);多囊脂质体(Multivesicular liposomes,MVL,>1000nm)。

单室脂质体(ULV)根据粒径大小又可分为小单室脂质体(Small unilamellar vesicles,SUV,30~100nm);大单室脂质体(Large unilamellar vesicles,LUV,>100nm);巨型单室脂质体(Giant unilamellar vesicles,GUV,>1000nm)。寡层脂质体(OLV)和多层脂质体(MLV)具有洋葱状结构,分别具有2~5和>5层同心脂质双层膜。与多层脂质体不同的是,多囊脂质体(MVL)包括数百个非同心的水性腔室,由单室双层脂膜包围,呈蜂窝状结构。

图2各类脂质体粒径、结构与分类

目前大多数商业产品设计都是延长循环时间提高半衰期,被动靶向于病变部位,因此大多数为SUV。阿米卡星脂质体吸入混悬液Arikaye中粒子粒径较大(200~300nm),被认为是LUV。注射用柔红霉素阿糖胞苷脂质体Vyxeos是一种双层脂质体,这种结构是在前列次载药阿糖胞苷的过程中形成的,内部薄层形成的机制被解释为一种热力学应答,脂质双分子层因外部渗透压渗入的水性介质而降低表面积和体积的比值。阿霉素脂质体Myocet和米伐木肽脂质体Mepact是MLV,大量的脂质层为包载亲脂性药物提供了足够空间。

有四种脂质体产品的粒径为微米级,分别是米伐木肽脂质体Mepact、阿糖胞苷脂质体混悬液DepoCyt、硫酸吗啡缓释脂质体注射液DepoDur和布比卡因脂质体注射用混悬液Exparel。Mepact为无菌冻干饼,以0.9%生理盐水复溶重组后形成粒径为2.0~3.5μm的多层脂质体,这种尺寸的粒子利于单核细胞/巨噬细胞识别和吞噬,并触发巨噬细胞和免疫调节作用的癌症治疗。DepoCyt、DepoDur和Exparel采用相同的DepoFoam技术生产。MVL在结构上由于有许多腔室,可以装载大量的药物溶液,并在脂质体的缓慢侵蚀/降解和药物分子的缓慢扩散下而实现持续释放。

已上市脂质体的成分

已上市脂质体使用的主要成分有甘油磷脂(GP)、鞘磷脂(SM)和胆固醇(Chol)。甘油磷脂(GP),是甘油连接一对疏水脂肪酸尾链和亲水极性头部。疏水脂肪酸尾链(R1和R2)可以是饱和或不饱和脂肪酸,如癸酸、月桂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、芥酸等。亲水极性头部则可为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)和心磷脂。在生理pH环境中,PA、PS、PG和心磷脂呈电负性,PC和PE呈电中性。

图2甘油磷脂结构示意图

甘油磷脂在处方中发挥关键作用,因为它会影响脂质体的生物物理性质,如药物包载、稳定性和药物释放,还能进一步影响体内药代动力学行为和药效学。甘油磷脂烃链的长度、对称性、分子间和分子内相互作用、分支和不饱和程度决定脂质膜的厚度和流动性、相变温度和药物释放速率。总之,烃链越长脂质膜越紧凑,药物包载量就越大;而烃链不饱和度或分支度越高,脂质膜越松散,这可能是由于胆固醇优先与饱和磷脂相互作用。

图3甘油磷脂的分类与命名 

鞘磷脂(SM)与甘油磷脂具有相似的结构,只是甘油被鞘氨醇取代。硫酸长春新碱脂质体注射液Marqibo采用鞘磷脂形成脂质双层膜,在酸性环境下显著降低脂质水解,改善脂质体稳定性。酸性环境(pH2.0~4.0)通常用于产生跨膜pH梯度,用于活性药物包载。在37℃和pH2.0的条件下,SM/Chol (55/45,mol/mol)脂质体的水解速度比DSPC/Chol脂质体约慢100倍。此外,含有SM/Chol的脂质体具有较佳的药代动力学特性,例如延长循环时间,提高药物的靶向递送效率和释放。

已上市脂质体的工艺

脂质体的制备方法多种多样。常用的制备方法有薄膜水化法、乙醇注射法、复乳法等。这些过程通常包括(1)根据需要的脂质体结构(MLV或ULV)选择合适的制备方法;(2)必要时控制粒径;(2)制备药液并载药,被动载药的情况下,该步骤与步骤1相结合;(4)必要时进行缓冲液置换和浓缩;(5)无菌过滤或无菌处理;(6)必要时冷冻干燥,并包装。


脂质体挤出装置

                                                   


脂质体挤出装置



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