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人血清白蛋白
人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)结合型紫杉醇(商品名 Abraxane® )为美国FDA批准上市的首个SA结合型抗肿瘤药,临床用于转移性乳腺癌、非小细胞肺癌及胰腺癌的治疗。Abraxane®的成功应用为SA纳米粒的临床应用奠定了基础,也为恶性肿瘤的控制和治疗提供了有效的解决方案。
血清白蛋白(serum albumin,SA)是血浆中含量丰富的蛋白质,较常用的是牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)和HSA。二者结构相似,均有3个结构域Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ,HSA的结构如图1所示。每个结构域分为A、B两个亚域,在这些亚域中,含有化合物的结合位点,其中位点Ⅰ和位点Ⅱ是药物的有效结合位点。SA具有无毒性、无免疫原性、生物相容性和生物降解性良好等优点,被广泛应用于药物递送。与HSA相比,BSA来源更广泛、成本更低,常作为HSA的替代物用于临床前模型研究;但BSA在体内可产生免疫反应,限制了其临床应用。
白蛋白纳米粒的制备方法
1、自组装技术
自组装是指在纳米粒组分之间的相互作用或所处微环境的间接作用力影响下,自发形成纳米粒的过程;这些相互作用通常包括氢键、疏水作用和范德华力。由于自组装所形成的纳米粒是由纳米胶束固化而得,所以柔性好且粒径小,可穿过生理屏障,能高效地将药物递送至组织和器官。
2、基于二硫键形成的NabTM 技术
基于二硫键形成的NabTM技术(nanoparticle albumin bound technology,NabTM technology)是由American Bioscience公司研发的,常用于亲脂性药物的包封。如图3所示,先将药物溶于氯仿-乙醇混合溶剂中,然后将其加至SA水溶液中,经高速匀浆和高压均质作用形成 O/W 型乳液,再去除有机溶剂、冷冻干燥,即可得100-200nm的SA载药纳米粒。此法制备的纳米粒保留了SA的生物学特征,不需使用常规的表面活性剂,缺点是仍需使用氯仿等有毒溶剂,存在溶剂残留等问题。
3、去溶剂化法
去溶剂化法多适用于疏水性药物SA纳米粒的制备,制备过程如图4所示。先采用乙醇、丙酮等溶剂除去SA表面的水化膜,使SA暴露更多的疏水区域,降低其溶解度以形成纳米粒 ;然后加入交联剂戊二醛对纳米粒进行固定化处理;最后除去多余交联剂后冷冻干燥得SA载药纳米粒。去溶剂化法具有步骤少、操作简单、所需试剂相对较少、可用于包埋温度敏感性药物等优点,是目前应用较广泛的SA纳米粒制备方法。
总结与展望
近年来,SA纳米给药系统因良好的生物相容性、无免疫原性、可生物降解等特性而被广泛关注,基于SA纳米粒制备的各种技术被广泛开发,所制备的载药纳米粒也被用于恶性肿瘤、感染性疾病和其他疾病的靶向治疗。但常规的制备方法已不能完全满足目前对高质量纳米制剂的需要,Abraxane®的临床用药效果仍有限。为提高抗肿瘤效果及适用性,未来仍需对SA纳米给药系统进行全面研究。例如,通过控制SA纳米粒的制备参数来调节制品的粒径大小、稳定性等,进一步增强其靶向性。
此外,HSA的来源有限,而BSA会产生轻微的免疫反应,一定程度上限制了SA纳米粒的临床应用。有研究开发出采用酵母细胞表达的重组人血清白蛋白(rHSA),可作为HSA 的替代品用于纳米粒的制备。rHSA可降低制备过程中的批次间差异,有利于工业应用,是SA纳米粒的一个重要发展方向,并将在未来恶性肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用。
ZSQ20240719