肿瘤药物的研发在近年来迅猛发展，其中以紫杉醇与多西他赛为代表的天然植物类抗肿瘤药占比大至。两者均属于紫杉烷类药物，是迄今为止仅有的一种通过促进微管聚合和稳定已聚合微管而达到抗肿瘤效果的药物。

　　多西他赛，又名多西紫杉醇，是通过对紫杉醇母环结构进行改造而得到的紫杉醇衍生物，是第二代紫杉烷类抗肿瘤药的代表。其具有高度的亲脂性，在水中几乎不溶解。针对多西他赛溶解度低，吐温80毒性等问题，国内外专家一直致力于其新剂型的研究，包括胶束系统、脂肪乳剂、脂质体、固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒等。

　　与其他剂型相比，载药脂肪乳剂具有高包封率与药物稳定性，兼具低毒性的独特优势。其在营养脂肪乳基础上发展而来，且可经受高温终端灭菌，使得商业化生产可行性与制剂安全性大大提高。

　　本文将简介通过高压微射流技术制备安全、有效、低毒的多西紫杉醇纳米乳剂。

实验仪器与试剂

精密电子天平；声波清洗器；NanoGenizer20K 微射流高压均质机；激光粒度仪；高剪切机；多西他赛对照品；多西他赛原料等

实验方法

1.目标载药量确定

　　根据市售多西他赛注射液说明书，规格：0.5 mL:20 mg；1 mL:40 mg；稀释液稀释后终浓度不过0.9 mg/mL。本研究目标多西他赛脂肪乳规格为100 mL:100 mg。以100 mL 输液袋装，临床不经稀释直接静脉输注。称取主药、磷脂适量溶于油相中，在适宜温度搅拌至完全溶解备用；另称取泊洛沙姆188 适量溶于水相中，在相同温度下搅拌至完全溶解备用；在适宜温度、高剪切力下将油相加入水相，并持续相应时间，调节pH；将初乳液通过高压微射流均质，制备1 mg/mL 多西他赛脂肪乳，离心后观察无结晶沉淀，后续以多西他赛1 mg/mL作为目标载药量进行处方工艺筛选。

2.油相制备

　　纯化大豆油，属于长链甘油三酯类（LCT），几乎无恶臭与临床副作用，已应用于很多商业化乳剂产品。有研究发现油类的结构会影响乳剂微粒注射后的体内行为。而包含长链油和中链甘油三酯的混合油不仅是很好的营养能量，并且能迅速从循环系统中清除。这些混合油类已用于商业制剂，例如Braun 产品Lipofundin MCT/LCT^®。本文根据处方前研究中多西他赛在soybean oil、MCT 中的溶解度，选择soybean oil/MCT 1:4 为油相，筛选不同soybean oil/MCT 混合油用量对乳剂的影响。

3.初乳制备

　　按基本处方将多西他赛、大豆磷脂溶于不同量混合油相中，恒温磁力搅拌器加热搅拌溶解，将泊洛沙姆188 溶于水相中，两者加热到相同温度60℃，在高剪切作用下将油相加入水相中，高剪切10 min 制备初乳。

4.微射流高压均质制备终乳实验方案探索

　　本文采用苏州微流纳米生物技术有限公司进口代理的美国Genizer微射流高压均质机，通过Y型微射流金刚石交互容腔核心部件可以实现高效率均质及线性放大，微射流通过电动增压系统提供恒定的压力，确保每单位液滴得到相同的能量，其相对于传统阀式均质机结构，能够确保乳滴粒径分布更加均一。

　　均质压力及均质次数两个参数是影响乳滴粒径分布的主要原因。本实验初步考察均质压力分别为10000 psi、12000 psi、15000 psi。按照优化后处方制备多西他赛乳剂，在15000 psi 条件下，考察均质次数分别为1、2、3、4、5 次对粒径及粒径分布的影响。观察外观，并进行粒径及其分布测定。

图1.微射流高压均质工艺示意图

图2.NanoGenizer20K 微射流高压均质机

实验结果

表1.不同均质压力测试结果

　　由以上结果可知，乳剂平均粒径大小随着均质压力的增大呈现减小趋势，但10000psi压力时Z-average就达到130 nm 以下。

表2.不同均质次数测试结果

更多详情请联系

王经理 电话：13020218906 邮箱：biotech@willnano.com 网址：www.willnanobio.com 苏州微流纳米生物技术有限公司

Jin211015M