微流控技术是一种基于微尺度流体动力学原理的先进技术，能在亚毫米尺度上对流体进行精准操控。自20 世纪70年代首次应用于色谱和电泳领域以来，微流控技术已迅速发展为生物医学研究的重要赋能工具，广泛应用于药物研发的各个环节，如靶点研究 、化合物合成 、药物递送系统开发、体外分析评价、药物非临床研究 等领域。

       微/纳米颗粒给药系统能通过特定递送途径将药物递送至目标组织或细胞，从而实现高效治疗目的。近年来，微流控技术凭借制备过程高度可控、耗时短、溶剂消耗少、环境友好、设备占用空间小、重现性好等诸多优势，被广泛用于各种微/纳米颗粒给药系统的制备和研究中。

1 微流控通道中的流体特性

在微通道内，流体的流动状态主要分为层流和湍流( 如图1所示 )。区分这2种流动状态的重要指标是黏性力和惯性力的相对重要性 ；通常，用雷诺数 (Reynolds number，Re) 来表示流体惯性力与黏性力的相对大小。一般认为，当Re ≥ 2300 时，惯性力占主导，流体处于湍流状态，流线不明显 ；当Re ≤ 1800 时，黏性力占主导，流体处于层流状态，沿平行层流动；当1800<Re<2300 时，流体处于过渡态，流动状态不稳定。与宏观尺度下湍流主导的流动不同，微通道内的Re通常极低 (远小于100)，因此微通道内的流动状态主要为层流。

层流具有稳定的层状流线特征，因此微通道内的流体易于操控。基于此，通过控制互溶液体的流动状态，可快速制备粒径均匀且重复性良好的粒子；而对于不互溶液体，则能通过在混合过程中保留界面及边界流体的剪切作用，形成均一的单乳/复乳液滴结构。

2 微流控通道及结构 

微流控通道常由入口、混合通道、辅助通道和出口4个部分构成。其中，混合通道作为核心功能区，承担流体混合、分离及化学反应等关键任务；辅助通道则通过Y形、T形等特定结构引导流体定向注入混合通道，以协同实现混合、分离或反应的目标。通过对微流控通道进行设计，可有效调节混合效率、制备速率等关键性能指标。

根据混合原理和混合通道结构的不同，目前常用的微流控通道主要可以分为以下几类：T形 或Y形、流体动力学流动聚焦 (HFF) 型、交错人字形混合器 (SHM)、挡板型。

2.1 T形和Y形微流控通道

T形和Y形微流控通道的混合效率主要依赖于2种液体界面上较为缓慢的物质扩散。为实现完全混合，往往需要较长的混合通道，或引入被动/主动混合增强结构，如蛇形通道或挡板等。目前，这2种结构被广泛用于制备单分散微液滴，或作为微混合器的预混合单元。

2.2 HFF型微流控通道

        HFF型微流控通道通常由3个或更多个入口组成。在通道中，分散相从中心通道流入，两侧连续相则以更高流速从垂直方向挤压分散相，形成宽度可控的聚焦流。在连续相的剪切作用下，聚焦流发 生周期性断裂，生成单分散纳米粒。根据几何特征的不同，可将HFF 型通道分为二维流体动力学流动聚焦(2D-HFF) 型和三维流体动力学流动聚焦(3D-HFF)型。 前者的流体入口通常分布在同一平面上(图2A) ； 而在此基础上引入垂直方向的流体入口，则可构成3D-HFF型通道 (图2B)。与2D-HFF型通道相比，3D-HFF型通道的设计能提高流速的可耐受性，并能通过在分散相顶部和底部引入溶剂，有效隔离沉淀物与通道壁面的接触，避免通道结垢问题 ， 因而更适合制备高前体浓度的微/纳米颗粒。

2.3 SHM 型微流控通道

该通道的核心特征在于微通道底部存在周期性排列的交错人字形凹槽结构 (图3)。这些人字形凹槽结构可以破坏流体的层流状态，产生复杂的涡流和横向流动形态，从而增加流体间的接触面积，增强流体的混合效率，因此也被称作微混合器。有研究表明，SHM型微流控通道的混合效率主要受微混合器结构尺寸的影响，如通道的宽度、深度和高度。同时，微混合器的不对称性也会对混合效率产生影响，不对称凹槽的混合效率通常比对称 设计的凹槽更高。另外，有研究显示，凸形人字形设计的微混合器混合效率比凹形人字形设计更高。

2.4 挡板型微流控通道

在微通道中添加挡板是一种常见的设计。挡板能扰动层流的流场，诱导二次流涡旋与混沌平流，从而显著缩短混合通道长度并提升界面接触效率。该类微通道中的混合效率主要受挡板高度和安装角度等参数的影响。通过对上述参数的协同优化，能够实现从低扩散增强到强对流主导的混合模式的灵活切换，从而满足不同应用场景对混合强度的多样化需求。

        目前常用的挡板型微流控通道有iLiNP(暂译为侵入性脂质纳米粒生产 )装置3D-iLiNP (暂译为三维侵入性脂质纳米粒生产) 装置 等。前者如图4A所示，可对粒径20～100 nm 的脂质纳米粒(LNP) 进行步长为10 nm的精细粒径调控 ，在需要精准控制尺寸的场景中具有独特优势。3D-iLiNP 装置如图4B所示，通过三维对称挡板的结构设计，能够在低流速下诱导多方向的二次流，达到用乙醇进行均匀稀释的目的，并显著收窄LNP的尺寸分布，尤其是改善90～120nm 的大尺寸LNP的粒径均一性。

3 微流控技术在微 / 纳米给药系统中的应用

传统微/纳米颗粒的制备工艺普遍存在制备过程复杂、耗时长、批间差异大、PDI 高等问题，难以满足规模化生产需求。因此，开发一种兼具高载药率、窄粒度分布及工艺稳定性的新型颗粒制备技术，已成为当前药物递送系统开发的核心需求。在此背景下，微流控技术凭借其精准的流体控制能力与高通量特性，为突破传统工艺局限性提供了新路径。目前，该技术已成功实现LNP、脂质体、 纳米晶等复杂递送系统的可控制备，并在脂质体结构调控、改善核酸药物包封效率等前沿领域展现出显著优势。

3.1 脂质体

传统的脂质体制备方法，如薄膜分散法、逆相蒸发法和乙醇注入法等，虽然操作简便，但在连续生产方面存在局限性。此外，这些传统方法还存在工艺控制程度不足、重复性差以及溶剂使用量大等问题 。微流控技术不仅有效克服了上述缺陷，还可以通过精准调控制备参数，制备不同粒径的脂质体。

微流控技术在调控脂质体内部结构和理化性质方面也具有独特优势。研究表明，脂质浓度与流速比对脂质体结构及药物释放具有显著影响。当脂质浓度≥ 50 mmol/L，且流速比为3时，倾向于形成多层结构脂质体，其双分子层脂膜的阻隔作用显著降低了药物释放速率(72h累积释放率<58％)。相反，在低脂质浓度(10 mmol/L) 或高流速比( 流速比为 9)的条件下，单层脂质体占主导，药物释放相对较快。通过灵活调节这2个关键参数，可构建具有不同结构的脂质体并调整其占比，从而实现对药物释放行为的精准调控。

3.2 纳米晶

将难溶性药物制备成纳米晶，能显著提高其溶解度和生物利用度。纳米晶的传统制备方法，如研磨法、高压均质法、纳米沉淀法、喷雾干燥法和超临界流体结晶法等，普遍存在工艺复杂、过程控制精度低等问题。相较而言，微流控技术通过微通道内精确的流体动力学调控，能实现纳米晶粒径的精准控制，并显著提升制备过程的可重复性。 因此，微流控技术也被广泛应用于纳米晶的制备研究中。

3.3 有机纳米粒

3.3.1 LNP

微流控技术在精确控制LNP尺寸、高通量筛选LNP配方以及LNP的连续生产等方面有显著优势。目前，已有多种微流控混合架构被用于LNP 的制备和研究，如SHM 装置、iLiNP装置，以及 3D-iLiNP装置。

  为了更好地实现LNP的连续生产，研究人员设计了一种集LNP制备和在线稀释于一体的微流控芯片。如图5所示，该芯片前半部分由圆形非对称分裂重组(CA/SAR) 混合单元构 成，用于LNP的连续制备；后半部分则设有两级溶剂稀释单元，用于LNP 的逐级稀释。该装置的稀释单元能在3s内完成LNP的稀释，并将乙醇含量快速降低至0.1％以下，从而有效保障LNP的质量。此外，该研究还在芯片出口处增加了切向流单元，从而实现了LNP 的同步浓缩和纯化。

3.3.2 聚合物纳米粒

聚合物纳米粒通常具有较小的尺寸(1～1000 nm) 和相对较大的比表面积，同时又较易进行表面化学修饰，因而被视为理想的药物递送载体。与传统的PLGA 纳米颗粒制备方法相比，微流控技术在制备PLGA纳米粒方面具有显著优势。研究人员别采用传统的双乳液溶剂蒸发法和微流控法制备了负载胰岛素的PLGA 纳米粒。 结果表明，与传统方法制品相比，用微流控法制备的纳米粒不仅粒径更小、分布更窄，还具有更高的包封效率和胰岛素负载能力。进一步的细胞行为相关研究结果显示，相较于传统方法制品，采用微流控技术制备的聚合物纳米粒不仅细胞旁路通透性显著增强，还表现出更优的生物相容性和药物递送效率。

3.3.3 杂化纳米粒 (HNPs)

HNPs 是由不同类型材料结合而成的纳米级颗粒，通常包含有机和无机组分，如聚合物、脂质、金属、氧化物等。这种组合赋予了HNPs 多种独特性质，如表面功能性、高载药量、生物相容性、多种治疗剂包封性能、可调控的药物释放曲线和良好的血清稳定性等功能 ，因而体现出巨大的药物递送潜力。

3.4 无机纳米粒

3.4.1 二氧化硅纳米粒

二氧化硅纳米粒由于具有良好的生物相容性、稳定性和易表面功能化特性，被广泛用于生物医学研究领域。通过表面修饰，可赋予二氧化硅纳米粒靶向性，从而增强其在肿瘤部位的选择性聚集，并延长在血液循环中的滞留时间。 微流控技术在二氧化硅纳米粒的制备中具有高效性和灵活性，能够连续制备具有多级海绵孔隙的空心球形二氧化硅 (HSS) 纳米粒。

3.4.2 金属纳米粒

金属纳米粒具有独特的光学、机械、化学和催化性能，在生物医学领域应用广泛；而微流控技术是一种有前途的金属纳米粒制备工具。

有人设计了一种分段流微反应器系统，用于制备具有纳米级精确银壳厚度的金-银核壳纳米粒。首先，将银从其前体盐溶液中还原出来，并使其均匀生长在金纳米粒种子上，然后通过调整参数，可达到金属纳米粒的壳层厚度在1.1～6.1nm 精确可调的目的。

       除贵金属纳米粒外，微流控技术也可制备其他的金属纳米粒，例如：ZnO 纳米粒、Mn 纳米粒以及Pd 纳米粒等。

3.5 微球

       传统的微球制备方法有乳化法、电喷雾法、喷雾干燥法等，但所得制品尺寸分布较宽、包封率低。微流控技术能在一定程度上克服传统方法的一些缺陷，被广泛用于制备形态可控的单分散微球。

3.6 其他应用

       微流控技术还被用于制备人工细胞器（AOs）。此外，微流控技术可在合成上述脂质体、纳米粒等给药系统的基础上，进一步将制品嵌入微凝胶中，制得凝胶状给药系统。例如，微流控技术已被用于在微凝胶中封装小分子化合物、细胞、LNP 、微球等。

4 总结与展望

      尽管微流控技术在实验室研究中已取得显著进展，但其产业化进程仍面临多重技术瓶颈。当前，商业化设备在关键生产环节 (如在线质量监 测、清洁验证等)尚未形成覆盖全生产周期的GMP合规解决方案。此外，大规模生产中工艺稳定性的维持机制、设备长期运行的可靠性等问题仍需进行系统性研究。此外，人工智能技术的快速发展为微流控芯片设计提供了新的机遇，可为研究者筛选混合效果更佳并适合大规模生产的芯片结构提供巨大帮助。随着智能制造和连续生产等新兴技术的快速发展，微流控技术将逐步成为构建微/纳米颗粒给药系统的重要生产平台。

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