脂质体修饰研究

脂质体（liposomes，LPs）是由脂质双层膜构成的中空小球，在水相中，脂质分子通常会自发聚集，以疏水尾部“尾对尾”、亲水头部“肩并肩”的形式形成一个双层的中空囊泡，其中空的部分可以装载亲水性的药物，同时，其脂双层之间又可以装载亲脂性药物。由于LPs的这种特点，被认为是一种良好的药物载体。此外，LPs还有许多其他优点，如粒径可调控、稳定性较好、具有缓释作用、毒性低、生物相容性好、无免疫原性、造价低等。LPs作为药物载体，能够很好地保护药物免受外部介质的伤害，可以减少药物所引起的副作用，但是由于缺乏肿瘤靶向性，使得LPs药物难以达到良好的治疗效果。为了克服该缺点，研究者们开发出多种靶向修饰LPs。肿瘤细胞会高表达一些受体，靶向LPs就是在LPs表面插入可以与肿瘤细胞表面受体识别的修饰物，利用修饰物与受体的特异性识别与结合作用，将LPs携带的药物递送进肿瘤细胞，进而达到治疗肿瘤的目的。根据靶向修饰物的类型不同，可分为多肽类、抗体类、糖类、配体类、核酸适配体等主要类型。

1、靶向细胞的多肽

靶向细胞多肽（homing peptide，HP）也称归巢肽，是一类与肿瘤细胞或肿瘤微环境因子结合的特异性多肽。HP已被广泛应用于药物递送领域，其中以精氨酸（R）-甘氨酸（G）-天冬氨酸（D）三肽（RGD）组成的靶向活性肽最为典型。RGD能与整合素受体（αvβ3、αvβ5和αvβ1）选择性结合，进而促使RGD修饰的LPs与细胞外基质和细胞膜发生相互作用。此外，有研究表明，相比于线状的RGD肽，环状的RGD肽（cyclic RGD、cRGD）与整合素结合的效果更好。

2、抗体修饰脂质体

抗体修饰的LPs即免疫脂质体（immunoliposomes，IL），是将单抗或抗体功能化片段插入LPs表面，借助抗体与靶细胞表面抗原特异性结合，从而使LPs递药系统富集于靶细胞，减少药物副作用。IL依据靶头抗体可分类为完整抗体、单克隆抗体、抗体Fab片段和单链抗体（single chain fragment variable，scFv）。其中完整抗体由于体积过于巨大，不利于LPs的体内循环，且专一性不强，所以目前很少使用完整抗体作为修饰体。

3、糖基修饰的脂质体

糖类是细胞能量的主要来源，细胞通过糖酵解产生ATP来供给能量。肿瘤细胞相比于正常细胞，失去生长控制能力，因此需要摄入大量的ATP来维持生存，而细胞膜表面葡萄糖转运体（glucose transporters，GLUT）的表达增加可以满足这一要求，GLUT不仅特异性转运葡萄糖，还能转运半乳糖、甘露糖及其衍生物等，同时，糖类还参与细胞的许多代谢过程。此外，基于不同细胞的特点，细胞表面还会特异性表达多种糖受体，这提示，可以将糖基作为配体来修饰LPs，实现靶向肿瘤细胞目的。

4、配体修饰的脂质体

由于癌细胞基因表达的改变，不同癌细胞会过度表达一些特殊的受体，而正常细胞低表达或不表达这些受体。因此，在LPs表面修饰上可以与这些受体结合的配体，能够使LPs特异性地识别这些癌细胞或组织，实现靶向递送。目前，基于细胞表面受体特异性结合的配体研究主要集中于叶酸（folic acid，FA）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）及转铁蛋白（transferrin，TF）等。

5、核酸适配体修饰的脂质体

核酸适配体（aptamers）是通过富集配体系统进化技术（SELEX）从随机的DNA或RNA文库中筛选出来的一类具有高特异性、强亲和力、能精准识别目标物的单链寡聚核苷酸，aptamer可通过二、三级结构的折叠形成特定的三维空间构型与靶分子高亲和性、高特异性地相互作用。Aptamer的目标物具有多样性，不仅能与小分子结合，甚至能与整个生物体结合。相比于传统的抗体，aptamer具有合成简单、分子质量更低、稳定性更高、毒性更低、程序可控等优点。此外，有研究表明，在肿瘤学领域，aptamer不会在全身给药中刺激免疫系统的Fc区域，同时具有更高的肿瘤穿透性、保留性，且能够均匀分布。Aptamers根据其合成类型可分为DNA和RNA两类。

近年来靶向修饰LPs递送系统的研究进展，并对其进行了分类综述。目前的LPs研究集中在对其表面进行靶向修饰，也有很多结合其他治疗手段，如化疗、光疗、免疫疗法等对肿瘤细胞进行联合治疗。虽然靶向LPs递药系统的优点明显，但是由于许多靶向受体在正常细胞中也存在本底表达，这导致LPs递药系统也会被正常细胞识别摄入而引起不良反应。另外，LPs递药系统的精准控制释放也是个亟需解决的问题，若能解决上述问题，LPs递药系统的研发和临床应用将获得更大提升，也将进一步推动癌症治疗研究的发展。

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