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纳米乳载药研究

作者:浙江微流纳米生物 日期:2023-04-28 点击:627
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       纳米乳是由水相、油相、乳化剂和助乳化剂按适当的比例形成的粒径 为1~100nm 乳滴分散在另一种溶液中的热力学稳定体系。纳米乳作为一种新型多元载药 系统,既可以增加难溶药物和脂溶性药物 的 溶 解度,也可以负载水溶性药物,延长作用时间, 提高药物的生物利用度,发挥缓释、靶向作用。 随着纳米技术的迅猛发展,纳米乳在各行各业的用途越来越广泛,文章概括介绍了纳米乳的概况、制备方法、载药形式、应用等。

1.      纳米乳概况

       纳米乳乳滴大多为大小均匀的球形,粒 径 大 多小于100nm,外观透明或半透明,黏度低,可过滤除菌,可热压灭菌或离心仍不分层,是胶体分散 系统,也是热力学稳定体系。与普通乳剂在组成 上相比,需要加入助乳化剂才能形成粒径较小的 乳滴,且乳化剂与助乳化剂的用量比普通乳剂要 大得多,一般在10%~30%。纳米乳的类型与普 通乳 剂 一 样 分3种,水 包 油 (O/W)型、油 包 水 (W/O)型及双连续型(W/O/W 或 O/W/O)。 纳米乳的乳化剂种类与普通乳剂一 样,天然的有阿拉伯胶、西黄耆胶、明胶、磷脂与胆固醇等; 合成乳化剂中常用的是非离子 型 的 Span 类、 Tween类、Myrj类、Brij类、poloxamer、聚氧乙烯 氢化蓖 麻 油(CremophorRH40)、蔗 糖 脂 肪 酸 酯 类和单硬脂酸甘油酯等。乳化剂的选择要参照纳 米乳 的 类 型、油 相 和 药 物 的 亲 油 亲 水 平 均 值 (HLB)值。

         助乳化剂能增加乳化剂的溶解度,协助乳化 剂降低界面张力,增加界面膜的流动性,调节乳化剂的 HLB值,使纳米乳滴能够自发形成。常用的助乳化剂是小分子的醇类,如乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁 醇、戊醇等,还有PEG200、 PEG400、PEG600等。

       油相是脂溶性和难溶性药物的主要载体,其分子量的大小对纳米乳的形成至关重要,选择范围比普通乳剂要小得多。应选择成分较纯,性质稳定,对药物溶解度大,黏度低,分子量小的短链油类。 常用的如合成的肉豆蔻酸异丙酯 (IPM)、棕榈酸异丙酯(IPP)、中链(C8~C10)脂肪酸甘油三酯 (如辛酸/癸酸甘油三酯 (Miglyol 812)、辛酸甘油三酯 ,天然植物油中 分子量小的中链脂肪酸(C8~C10),如豆油、麻油、棉籽油、花生油、橄榄油等,但乳化较难,同时乳剂 的外观颜色较深。

2.      纳米乳的制备方法

      2.1纳米乳处方组成筛选

       处方组成筛选是制备纳米乳的关键,其 目 的 为获得稳定的纳米乳,获得小至粒径和小至多分散系数的 纳米乳,获得具有特定功能的纳米乳。处方筛选实质是确 定油相、乳化剂、助乳化剂的种类以及与水相的较 佳配比。若处方组成及比例不当,就不能形成纳米乳或形成的纳米乳区域太小,不能达到增溶药物的目的。处方筛选一般通过实验对比并结合相 图绘制来进行。相图的绘制有2种 方 法,一 种 是三元相 图(Ternaryphasediagram),另 一 种 是 伪三元 相 图(Pseudo-ternaryphasediagram),也 称改良的或拟三元相图。

       2.2纳米乳的制备

       只要纳米乳的处方选择适当就能自发形成纳米乳且与各成分的加入顺序无关一般采用低能乳化法即在恒温搅拌下向含有乳化剂助乳化剂油的混合体系中滴加水体系瞬间变透明 即形成纳米乳

       2.3纳米乳的评价

       纳米乳的常规评价主要包括乳剂类 型、乳滴粒径及其分 布、稳定性、外观形态,pH值、黏度、药物的包封率 等。粒径检测一般采用激光粒度测定仪,纳米乳形态采用透射电镜(TEM)。药效学评价是载 药纳米乳内在质量的主要评价指标,包括体内和体外药效学评价。体内药效学评价主要是通过将纳米乳给予模型动物或者适应症患者,测定血药浓度及药动学参数或者观测 主要药效学指标(如血压、血糖、血脂等)的变化。 体外药效学评价主要是模拟体内环境来观察纳米乳的释药情况,作为体内药效学评价的补充和参 考依据。比如抗肿瘤药物纳米乳的体外细胞培养、抗菌药物的杀菌效应等;皮肤、黏膜、腔道给药等纳米乳的经皮给药系统,在透皮扩散仪上观察药物在离体动物皮肤或黏膜上的透皮情况; 口服纳米乳制剂采用溶出度测定中的浆法,将装在半透膜或扩散池中的纳米乳固定于溶出杯适当位置,与普通制剂一样测定药物在介质中的释药情况。

3.      纳米乳载药的新形式

        纳米乳既是一个独立的载药剂型或者终端载 药体系,也可以是载药的中间体,或者说是难溶药物的中间处理形式,可进一步加工成其他剂型成 为复合载药剂型,优势互补,发挥协同增效作用。

       3.1自乳化纳米乳

       自乳化纳米乳载药系统是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成的无水均一和各相同性的固 体或液体给药系统。与水接触后,在常温条件下搅拌或振摇,即可自发形成 约10~100nm 或 水包油型纳米乳剂。SNEDDS口服,进入胃肠 道与水接触,在胃肠蠕动下迅速自乳化,溶液中的药物被引入纳米级油滴中,为药物释放和吸收提供了更大的界面表面积,药物分散度高,从胃中迅速排空,使胃肠道中的药物释放加快,并显著改善 药物体 内 吸 收。SNEDDS 可 有 效 提 高 水 难 溶 性 药物的溶解度、溶出度和生物利用度,还具有制备简单,可大规模生产等优点。

       3.2纳米乳凝胶剂

       纳米乳凝胶剂是将载药的纳米乳液加入凝胶基质中形成的透明、稳定的网状结构胶体。纳米乳能够显 著降低药物的刺激性,并具有良好的透皮性和稳 定性,凝胶则能提高乳剂的黏度,增强其黏附性和涂展性,延长药物滞留时间,发挥缓释长效和靶向作用。NBGs是纳米乳在透皮给药、黏膜给药、腔道给药的主要延伸剂型之一,是一种具有广阔应 用前景的新型外用给药系统。

       3.3纳米乳软胶囊

       纳米乳软胶囊是将药物做成自乳化纳米乳或 W/O 纳米乳,通过压制法或滴制法密封于球形或椭圆形软质囊材中制成的胶囊剂。纳米乳做成软胶囊,不仅使液体药物固体化,便于储存运输,提高了药物制剂的稳定性,而且口服后进入体内,遇胃液在胃的蠕动下,囊壳溶解破裂,释放药物成纳米乳滴,比表面积增加,溶解加快,吸收增加。

         3.4纳米乳滴丸剂

        纳米乳滴丸剂是先将药物制成自乳化纳米乳,然后再分散在水溶性基质如 PEG 类或脂溶性 基质中加热熔融,再滴入不相混溶的冷凝液里冷 却收缩成球丸。该制剂相当于将自乳化纳米乳分散在基质中制成固体分散体,因此对于基质的选择以及载药纳米乳与基质的比例优化至关重要。纳米乳滴丸是纳米乳固体化,提高了制剂的稳定性,口服进入胃肠道,基质溶化,在胃肠蠕动下,形成 O/W 纳米乳释放药物,发挥作用。

       3.5纳米乳涂膜剂

       纳米乳涂膜剂是将载药的纳米乳均匀分散在成膜材料的溶剂中,涂抹使用时有机溶剂迅速挥发,形成薄膜保护用药部位,同时逐渐释放所载药物发挥治疗作用。纳米乳涂膜剂降低了疏水性药物与膜表面的界面张力,使药物均匀紧密地铺展在膜表面,发挥长效药理作用。

       3.6纳米乳颗粒

       纳米乳颗粒是将自乳化纳米乳用惰性固体辅料吸附(如 二 氧化硅、滑石粉、淀粉、甲基纤维素等)或制成固体分散体,成为合适的软材,再进行挤压制粒或熔融一步制粒成为颗粒剂。 SNEGs兼具固体颗粒剂及液体纳米乳制剂的优点,解决了液体自纳米乳制剂长时间放置会发生不可逆转化、产生沉淀等不稳定问题,拓展了 SNEDDS的剂型。

       3.7纳米乳粉雾剂

       纳米乳粉雾剂是将载药纳米乳加入适当的辅料(如甘露醇),经低温冷冻干燥或喷雾干燥使药物微粉化,装填于特殊的给药装置,以干粉形式将药物喷雾于给药部位,发挥全身或局部治疗作用, 纳米乳为药物微粉化或固体化提供了一种途径, 提高了药物制剂 的稳定性。

4.     纳米乳的应用

       纳米乳作为输送药物的新型载体,在医药、食品、农业、石油化工、化妆品等领域应用越来越广泛,其中在医药领域研究较多。纳米乳在输送药物上,除了口服和注射外,外用的经皮给药系统和脑靶向给药系统是近年来研究的热点。 纳米乳经皮给药系统,减少了皮肤的刺激性和毒性,比普通乳剂更易透过角质层,以完整的结构经毛囊被人体吸收,除了局部治疗作用外,也可发挥全身治疗作用,避免了首过效应以及胃肠道 对药物的影响。实验人员对纳米乳作为透皮给药载体的处方开发、稳定性、应用、影响因素等方面 进行了综述。纳米乳在皮肤病学领域中使用的主要治疗方法以及与其他治疗方法相比的结果和优势,结果表明纳米乳在功效、安全性、渗透性和生物利用度方面具有更好的性能。

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微射流高压均质机










                                                                                                                                CHEN230428M